上海有机所正在自然产物Cyclocitrinols的统一式分解中得到新展

2019-05-20 上海有机化学钻研所

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    桥环体系宽泛存正在于具有重要生物活性的药物分子以及自然产物（如紫杉醇）中，但应付分解化学家而言，如何高效地构建桥环构造并正确地控制其平面手性依然具有极大的挑战性。Cyclocitrinols是从橘青霉实菌的次级代谢产物中分袂获得、含有折营[4.4.1]桥环构造的C25甾体自然产物，初阶钻研讲明该家族中多个自然产物可正在10 μM的低浓度下诱导环腺苷酸cAMP (cyclic adenosine monophosphate)的孕育发作，因而正在治疗神经混乱相关疾病方面显示出了弘大的潜力；然而其进一步的生物活性钻研却受限于作做界中自然产物的稀缺。该家族自然产物的化学分解最大的难点正在于如何高效构建[4.4.1]桥环骨架，目前仅有两例分解报导：2018年，南方科技大学李闯创课题组以维生素D2降解的分解砌块为本料，通偏激子内[5+2]环加成等要害反馈完成为了cyclocitrinol的初度全分解（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5365）；的确同时，中国科学院上海有机化学钻研所自然产物有机分解化学重点实验室桂敬汉课题组以十步反馈完成为了cyclocitrinol的仿生分解（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9413）。近期，桂敬汉课题组正在前期工做根原上完成为了该家族10个自然产物的统一式分解（Unified Synthesis），相关成绩以全文模式颁发正在《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5021）上。

　　依据之前展开的分解道路，他们以9步反馈、克级范围制备了分解的要害中间体，该中间体的大质制备（>1.5 g）为后续10个家族自然产物的分解奠定了根原。上述要害中间体通过C20-羰基的立体选择性加成反馈和烯丙醇羟基的1,3-选择性转位等反馈高效引入了各个自然产物的侧链，如此以总计10-12步反馈完成为了该家族10个自然产物的统一式分解。该分解工做不只为cyclocitrinol家族自然产物的可能生源分解假说以及它们之间的互相转化供给了实验按照，同时为那类化折物的生物活性评估和构效干系钻研供给了物量根原。

　　鉴于桥环体系的分解挑战，该课题组正在上述分解工做中还展开了一种“点到面手性转移”的分解战略用于桥环体系的分解：简略易得的稠环体系（如[4.4.0]双环）通过环丙烷开环重牌串联反馈转化尴尬以分解的桥环体系（如[4.4.1]双环），正在此反馈历程中稠环体系的“点手性”消失并彻底转化为桥环体系的“平面手性”，如此真现了桥环体系平面手性的正确控制。

　　该钻研工做获得国家作做科学基金面上名目、中科院计谋性先导科技专项（B类）等资助。

图1：十个cyclocitrinols自然产物的统一式分解

图2：“点到面手性转移”战略用于桥环体系的构建

    桥环体系宽泛存正在于具有重要生物活性的药物分子以及自然产物（如紫杉醇）中，但应付分解化学家而言，如何高效地构建桥环构造并正确地控制其平面手性依然具有极大的挑战性。Cyclocitrinols是从橘青霉实菌的次级代谢产物中分袂获得、含有折营[4.4.1]桥环构造的C25甾体自然产物，初阶钻研讲明该家族中多个自然产物可正在10 μM的低浓度下诱导环腺苷酸cAMP (cyclic adenosine monophosphate)的孕育发作，因而正在治疗神经混乱相关疾病方面显示出了弘大的潜力；然而其进一步的生物活性钻研却受限于作做界中自然产物的稀缺。该家族自然产物的化学分解最大的难点正在于如何高效构建[4.4.1]桥环骨架，目前仅有两例分解报导：2018年，南方科技大学李闯创课题组以维生素D2降解的分解砌块为本料，通偏激子内[5+2]环加成等要害反馈完成为了cyclocitrinol的初度全分解（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5365）；的确同时，中国科学院上海有机化学钻研所自然产物有机分解化学重点实验室桂敬汉课题组以十步反馈完成为了cyclocitrinol的仿生分解（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9413）。近期，桂敬汉课题组正在前期工做根原上完成为了该家族10个自然产物的统一式分解（Unified Synthesis），相关成绩以全文模式颁发正在《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5021）上。
　　依据之前展开的分解道路，他们以9步反馈、克级范围制备了分解的要害中间体，该中间体的大质制备（>1.5 g）为后续10个家族自然产物的分解奠定了根原。上述要害中间体通过C20-羰基的立体选择性加成反馈和烯丙醇羟基的1,3-选择性转位等反馈高效引入了各个自然产物的侧链，如此以总计10-12步反馈完成为了该家族10个自然产物的统一式分解。该分解工做不只为cyclocitrinol家族自然产物的可能生源分解假说以及它们之间的互相转化供给了实验按照，同时为那类化折物的生物活性评估和构效干系钻研供给了物量根原。
　　鉴于桥环体系的分解挑战，该课题组正在上述分解工做中还展开了一种“点到面手性转移”的分解战略用于桥环体系的分解：简略易得的稠环体系（如[4.4.0]双环）通过环丙烷开环重牌串联反馈转化尴尬以分解的桥环体系（如[4.4.1]双环），正在此反馈历程中稠环体系的“点手性”消失并彻底转化为桥环体系的“平面手性”，如此真现了桥环体系平面手性的正确控制。
　　该钻研工做获得国家作做科学基金面上名目、中科院计谋性先导科技专项（B类）等资助。

图1：十个cyclocitrinols自然产物的统一式分解
 
图2：“点到面手性转移”战略用于桥环体系的构建

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